逆袭的诺贝尔：免疫“刹车”理论从被嘲弄到被铭记

    北京时间2025年10月6日下午，诺贝尔生理学或医学奖重磅揭晓！今年的奖项授予了三位免疫学领域的巨擘：玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们在“外周免疫耐受”机制方面的开创性发现。

    他们的工作，解答了一个困扰医学界数十年的核心谜题：为什么我们的免疫系统通常不会攻击自身的组织和器官？ 这一发现不仅奠定了一个全新的研究领域，更催生了革命性的疗法，为成千上万的癌症与自身免疫病患者带来了生的希望。

    很多人可能会觉得有点意外，主要是因为他们的核心发现——调节性T细胞（Treg细胞） 及其关键基因 Foxp3——大多在二三十年前完成。然而，这正体现了诺贝尔奖的深远眼光：奖励那些为整个领域奠定基石，其价值历经时间考验，并最终催生革命性疗法的伟大发现。

    “这不禁让人想起 2006 年的诺贝尔奖 —— 当时奖项授予了‘RNA 干扰’机制，这一最初源于线虫研究的‘冷门’基础发现，最终催生了基因沉默疗法、抗病毒药物等颠覆性技术。今年，诺奖再次将桂冠给予免疫学的基础核心（Treg 细胞与外周免疫耐受），两者的共通之处在于：从‘解答基础科学问题’出发（RNA 干扰解答‘基因表达如何被精准抑制’，Treg 细胞解答‘免疫系统如何避免攻击自身’），最终为疾病治疗开辟全新赛道，这正是基础科学‘厚积薄发’的典范，也标志着我们对生命调控的理解，从‘基因层面’进一步延伸到‘免疫细胞网络层面’，迈上了新的台阶”。

一、获奖内容核心：免疫的“维和部队”——调节性T细胞

    我们都知道，免疫系统是身体的“国防军”，负责识别和清除外来病原体（如病毒、细菌）以及体内的“叛徒”（如癌细胞）。但一个至关重要的问题是：这支强大的军队如何避免“误伤”自己人，即不攻击正常的身体组织？这就是“免疫耐受”的概念。此前，科学界已知在免疫细胞发育的摇篮——胸腺中，会清除掉那些可能攻击自身的“激进”免疫细胞（中枢耐受）。然而，仍有许多自身反应性免疫细胞会逃逸到外周血液和组织中。今年的三位获奖者，核心贡献是揭示了外周免疫耐受的 “核心机制”—— 即 Treg 细胞如何 “管教” 逃逸到外周的自身反应性免疫细胞。事实上，外周免疫耐受是多机制协同作用的结果（如 “免疫忽视” 让免疫系统不识别低表达的自身抗原、“克隆无能” 使活化信号不足的自身反应性免疫细胞失活等），但 Treg 细胞是其中最具主动性、最关键的调控环节，三位科学家的发现填补了外周免疫耐受 “主动调控机制” 的空白。

    坂口志文是这场革命的先驱，当他在1985年通过小鼠实验，首次大胆提出存在一种具有“抑制”功能的T细胞（即后来的“调节性T细胞”）时，整个免疫学界的主流观点是T细胞只负责“攻击”。他的假说动摇了过去20年的认知，因此被权威斥为“伪科学”，他本人也被视为“异端”，研究经费匮乏，论文被顶级期刊拒之门外。但是这一次，他很坚持，在长达近二十年的时间里，他与妻子纪子相互扶持，在孤立无援的境地里坚守实验室，用一次次实验数据艰难地支撑自己的发现。即便论文因“头号黑粉”谢瓦奇的阻挠而无法发表，他也未曾放弃。

    转机始于对手的验证——当时对‘抑制性 T 细胞’持怀疑态度的谢瓦奇（Shevach）团队，在 1990 年代初通过独立实验，重复出了坂口观察到的‘T 细胞抑制自身免疫反应’的结果，这一验证消除了学界对该假说的核心质疑，1995 年，坂口终于在《Journal of Immunology》发表了关于调节性 T 细胞的里程碑论文，正式将‘外周存在具有主动抑制功能的 T 细胞’这一观点纳入主流研究视野”。2003年，坂口将Foxp3基因与调节性T细胞的功能联系起来，彻底完成了理论拼图。从提出假说到被完全认可，他行走在一条没有尽头的隧道中，凭借其非凡的毅力，最终迎来了曙光，并因此荣获诺贝尔奖。他的故事证明，颠覆性的突破不仅需要智慧，更需要数十年如一日的坚持。

    布伦科和拉姆斯德尔则紧随其后，做出了决定性的贡献。2001 年，布伦科团队在表现出严重自身免疫病的‘Scurfy 小鼠’中，首次发现 Foxp3 基因的突变与自身免疫表型直接相关，提示该基因可能参与免疫调控。而拉姆斯德尔则深入阐明了Foxp3如何作为Treg细胞的“主调控因子”，决定其发育和抑制功能。如果Foxp3基因失灵，Treg细胞就无法正常工作，免疫系统的“刹车”就此失灵。

    简单来说，他们的工作共同描绘了一幅清晰的图景：Treg细胞（由Foxp3驱动）是维持外周免疫耐受、防止自身免疫病的绝对关键。

 

二、原理揭秘：从“失衡”到“再平衡”的医学革命

    Treg细胞的发现，彻底改变了我们对健康与疾病的认知。免疫系统不再是“越强越好”，而在于“平衡”二字。

    当“刹车”失灵（Treg缺陷或功能不足）：免疫系统失控，攻击自身，导致类风湿关节炎、I型糖尿病、多发性硬化症等自身免疫病。

    当“刹车”过猛（Treg在错误的地方过度活化）：免疫系统被过度压制，无法有效清除癌细胞，导致癌症的发生与发展；或无法清除病原体，导致慢性感染。

    这一“平衡理论”的直接应用，便是催生了两大截然相反却又相辅相成的治疗策略：

三、应用与展望：从理论到拯救生命的革命性疗法

    三位科学家的基础发现，催生了全新的“免疫调节”疗法，真正实现了“扬刹车”或“松刹车”，精准调控免疫系统。

 

01、癌症治疗

    松开效应 T 细胞的“刹车”+ 调控 Treg 细胞，双管齐下攻击肿瘤，这其中包含两大核心方向：

    一是我们熟知的免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1 抑制剂），其核心理念是松开效应 T 细胞的 “刹车”—— 癌细胞会通过表达 PD-L1 配体，与效应 T 细胞表面的 PD-1 受体结合，“踩下” 效应 T 细胞的 “刹车”，使其无法正常攻击癌细胞；

    二是基于本文三位获奖者发现的Treg 细胞调控策略：肿瘤微环境中常存在大量过度活化的 Treg 细胞，它们会通过分泌抑制性因子 “保护” 癌细胞，因此，直接靶向 Treg 细胞（如阻断其表面的 CTLA-4、CD25 分子），在肿瘤局部 “解除” 其抑制功能，成为癌症免疫疗法最前沿的方向之一。目前，这两种策略的联合应用，已在黑色素瘤、肺癌等癌症治疗中展现出更强的抗肿瘤效果。

 

02、自身免疫病治疗：加强“刹车”，平息内乱

    既然自身免疫病是“刹车”失灵，那么补充或增强“刹车”功能就成了理想的治疗策略。科学家们正在研发：

    Treg细胞过继疗法：在体外大量扩增患者自身的Treg细胞，然后回输到体内，像增派“维和部队”一样去平息混乱。“这在治疗‘异基因造血干细胞移植’后常见的移植物抗宿主病（GVHD），以及 1 型糖尿病的临床试验中已展现出巨大潜力 —— 在造血干细胞移植中，回输 Treg 细胞可特异性抑制供体免疫细胞对受体组织的攻击，同时不影响移植细胞的抗白血病效应”。

    靶向药物：开发能够特异性增强Treg细胞功能的药物，为治疗多种自身免疫病带来希望。

 

03、器官移植：利用“刹车”促进耐受

    通过在移植受者体内诱导或输入Treg细胞，有可能让免疫系统“接受”新的器官，从而减少甚至摆脱对终身服用抗排异药物的依赖。目前，这一策略在肾脏移植、心脏移植的早期临床试验中，已观察到受者对移植器官的 “免疫耐受” 迹象，为降低长期抗排异药物的副作用提供了新方向。

    玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文的工作，完美诠释了基础科学如何引领医学革命。他们从一个看似简单的问题出发——“身体如何保持免疫平衡”，最终揭开了一个精妙的调控世界。

    他们的发现不仅解答了生物学的基本问题，更开辟了一个充满无限可能的治疗新纪元。在未来的医学教科书中，调节性T细胞将与抗生素、疫苗一样，成为人类对抗疾病史上最闪耀的里程碑之一。

    让我们向这三位伟大的探索者致敬！他们的智慧与坚持，正悄然改变着无数人的命运。