Materials Today（IF=24.1）：桑-蚕来源双网络水凝胶负载桑枝来源外泌体样纳米囊泡促糖尿病创面无疤痕愈合

糖尿病创面的病理微环境以持续炎症、血管新生障碍和细胞外基质（ECM）重塑异常为主要特征。高血糖环境下，晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累损伤细胞和基质功能，触发持续的促炎状态；高血糖同时为细菌增殖提供有利条件，加剧感染和炎症反应；血管新生和周围神经的损伤进一步阻碍ECM的沉积与重塑。这些病理因素相互交织，形成阻碍创面愈合的复杂生物学网络。现行临床手段包括血糖控制、清创手术、移植物移植和创面敷料等，但对慢性难愈性糖尿病创面仍缺乏普遍有效的治疗方案。

创面愈合涉及止血、炎症、增殖和重塑四个阶段的高度协调级联反应。在糖尿病病理环境下，巨噬细胞M1/M2极化失衡导致促炎因子持续高表达，活性氧（ROS）过量产生引起氧化应激损伤，基质金属蛋白酶（MMPs）过度降解ECM，使创面停滞于炎症期而无法向增殖期过渡。因此，需要开发能够同时应对抗菌、抗炎、促血管生成和ECM调节等多重需求，并对创面微环境变化具有动态响应能力的综合治疗策略。

2026年8月11日，中国医学科学院药物研究所刘玉玲/王洪亮/叶军团队在Materials Today（IF=24.1）期刊上发表了题为“Self-healing and pH-responsive bioactive hydrogel dressing loaded with Ramulus Mori-derived exosome-like nanovesicles accelerates diabetic wound healing”的研究文章，构建了由氧化桑枝多糖（o-SZPS）、季铵化壳聚糖（QCS）和丝素蛋白（SF）组成的双网络水凝胶（SQS-GEL），用于递送桑枝来源外泌体样纳米囊泡（SZENs）。在糖尿病小鼠模型中，SZENs@SQS-GEL使第15天创面收缩率达到92%，并通过调控IL-17信号通路促进创面从炎症期向增殖期过渡，最终实现胶原I/III比例正常化的无疤痕愈合。

主要内容

研究者从桑枝匀浆中通过差速超速离心分离获得SZENs（粒径187.5 nm，PDI 0.127，Zeta电位-10.72 mV），其脂质、蛋白质、黄酮类和生物碱等多组分特征赋予其抗氧化、抗炎、促增殖和促血管生成等多重生物活性。在此基础上，将SZPS氧化引入醛基，与QCS通过席夫碱键形成第一层网络，再引入SF通过氢键构建第二层网络，获得双网络水凝胶SQS-GEL。该水凝胶具有可注射性、自愈合能力和pH依赖性降解特性，在酸性环境中降解加速，实现SZENs的受控释放。在糖尿病小鼠模型中，SZENs@SQS-GEL有效抑制细菌生长，促进血管新生和线粒体结构保护，第21天愈合皮肤的TEWL、水合度、弹性指标及胶原I/III比例均接近正常皮肤水平。转录组学分析揭示其通过下调IL-17信号通路促进炎症期向增殖期过渡。该系统在体内外均表现出良好的生物相容性，未诱导显著免疫原性。

下表汇总了本研究在创面愈合各阶段的核心发现与关键数据：

愈合阶段	核心发现	SZENs@SQS-GEL组	DM对照组
止血	溶血率<5%，止血时间显著缩短	止血时间短，出血量少（SZENs激活凝血+凝胶粘附协同）	/（该实验在正常小鼠中进行）
炎症	抗菌、降温、免疫调节	D4细菌计数显著降低，接近正常菌群；D1/D3创面温度显著降低；NO、TNF-α、IL-6、IL-1β降低，IL-10升高；M1/M2比例趋于平衡	D4细菌显著升高（富集假单胞菌、葡萄球菌）；创面温度显著升高；促炎因子持续高表达
增殖	再上皮化、血管新生、线粒体保护	D15 TEWL显著降低；超声示表皮再生；Masson示胶原增加；CD31/VEGF均匀致密；线粒体膜完整、嵴正常	TEWL显著升高；表皮再生不完全；胶原较少；CD31/VEGF较低；线粒体数量减少、嵴肿胀、空泡化
重塑	胶原I/III比例正常化→无疤痕	D21创面长度、表皮厚度接近正常；TEWL、水合度恢复至正常水平；弹性指标（杨氏模量、粘弹性、回缩时间）接近正常；胶原I/III比例接近正常组；胶原纤维排列紧密有序	创面长度、表皮厚度仍延长/增厚；TEWL仍高于正常；弹性差；胶原I过表达（瘢痕形成）；胶原纤维排列紊乱不均
机制	IL-17信号通路下调	420个DEGs（30上调/390下调）；IL-17A、IL-17RA、c-Fos、MMP-13显著下调；iNOS降低、Arg1升高	IL-17通路异常激活；中性粒细胞炎症；ECM过度降解；创面停滞于炎症期
安全性	体内外生物相容性	体重无差异；主要器官H&E无病变；21天血常规无异常；未诱导特异性免疫应答	/（该实验在正常小鼠中进行）

 

图1.负载桑枝来源外泌体样纳米囊泡的自愈合及pH响应性功能性水凝胶敷料的制备及其在糖尿病创面中的治疗应用

 

研究设计

本研究的设计思路源于桑-蚕生物系统中三种材料的同源性整合。桑枝中富含生物碱、多糖和黄酮类等活性物质，研究团队前期从桑枝提取的生物碱SZ-A已于2020年获批为2型糖尿病口服降糖药。在此基础上，本研究进一步从桑枝中提取外泌体样纳米囊泡SZENs。与哺乳动物来源外泌体不同，植物来源纳米囊泡携带有母体组织的特征性次级代谢产物（黄酮、生物碱等），多组分协同赋予其抗氧化、抗炎、促增殖和促血管生成等多重活性。然而，SZENs单独应用于糖尿病创面时，受限于滞留时间短和生物活性快速降解，难以充分发挥疗效，需借助水凝胶递送系统延长作用时间。

传统水凝胶在机械强度、创面粘附和功能多样性方面存在不足。糖尿病创面对敷料提出了多重需求：可注射填充不规则创面、自愈抵抗运动损伤、pH响应适应微环境变化、抗菌及免疫调节。本研究以SZPS（SZ-A提取副产物，氧化率约17.5%）的醛基与QCS的氨基通过席夫碱键构建第一层可逆网络，赋予自愈合和pH响应性；QCS的季铵正电荷提供天然抗菌能力。再引入SF通过氢键构建第二层刚性网络，SF的β-折叠结晶区增强机械强度，并引发α-螺旋→β-折叠构象转变使结构更加有序。三种材料均来源于桑-蚕生物系统，具有内在分子亲和力，避免了异源材料混合时的界面不相容问题。

SZENs@SQS-GEL递送系统的pH响应特性与糖尿病创面微环境演变形成时序耦合：根据文献报道，糖尿病创面微环境在形成初期呈碱性，约1-2天后转为酸性。在此演变过程中，水凝胶于碱性初期维持结构完整，有效抑制细菌并缓慢释放SZENs，延长其作用时间；待创面转为酸性后，席夫碱键和SF的pH敏感性共同加速凝胶降解，提高SZENs局部释放浓度，从而在炎症消退期增强抗氧化和促增殖效果，实现按需释放的智能调控。

研究创新点

1.首次从桑枝中分离外泌体样纳米囊泡并系统表征其多组分特征。脂质组学、蛋白质组学和代谢组学联用揭示了SZENs以TG、Cer、PC为主要脂质，膜蛋白占比最高，黄酮类（Di-O-甲基槲皮素等）和生物碱（DNJ等）协同发挥多重生物活性。论文明确指出SZENs可视为天然载药纳米囊泡，即使不额外装载药物也具有治疗潜力，突破了外泌体仅作为递送载体的传统定位。

2.桑-蚕生物系统同源材料的仿生整合策略。o-SZPS（桑枝多糖）、SF（蚕丝丝素蛋白）和SZENs（桑枝纳米囊泡）三者均来自桑-蚕食物链系统，具有天然分子亲和力。SZPS为SZENs提供原生微环境，SF以更协调的方式参与组装，避免了异源材料混合时的界面不相容问题。此外，SZPS作为SZ-A提取副产物的再利用契合绿色化学和循环经济理念。

3.pH响应释放与创面微环境演变的时序耦合。不同于一般"酸性释放更快"的简单描述，本文系统阐明了水凝胶pH响应与糖尿病创面从碱性到酸性的微环境演变之间的动态匹配关系——碱性初期缓释以延长作用时间，酸性后期速释以增强局部药物浓度——实现了按需释放的智能调控。

4.IL-17信号通路的机制发现。通过RNA-seq揭示IL-17信号通路在糖尿病创面愈合停滞中的关键角色，并通过体内外实验验证SZENs@SQS-GEL可下调IL-17A/IL-17RA/c-Fos/MMP-13，促进M1→M2转化。该通路在糖尿病创面愈合中此前缺乏系统阐释，为靶向IL-17的创面治疗策略提供了分子基础。

5.无疤痕愈合的系统验证。从胶原I/III比例正常化、胶原纤维排列有序化、皮肤弹性指标恢复等多维度证实了无疤痕愈合效果，并指出DM组胶原I过表达是瘢痕形成的关键病理基础。

6.植物来源纳米囊泡的体内免疫原性评价。针对植物来源囊泡在哺乳动物体内应用的免疫原性顾虑，本研究检测了特异性抗体应答，证实SZENs和SZENs@SQS-GEL均未诱导显著的抗SZENs特异性IgG/IgM应答，为植物来源纳米药物的转化应用提供了安全性证据。

图2. SZENs的提取流程、粒径分布、TEM形态、脂质组成及KEGG/GO功能注释结果

本研究构建的SZENs@SQS-GEL体系在糖尿病创面愈合的全过程中展现了多维度协同效应：在炎症阶段，通过QCS正电荷与细菌膜的静电作用实现抗菌，并下调IL-17信号通路以平衡M1/M2巨噬细胞比例，推动创面从炎症期向增殖期过渡；在增殖阶段，通过上调CD31和VEGF促进血管新生，保护线粒体结构完整性，促进再上皮化和胶原沉积；在重塑阶段，通过调控胶原I/III比例正常化和胶原纤维有序排列，最终实现无疤痕愈合。三种核心材料均来源于桑-蚕生物系统，具有内在分子亲和力，结合pH响应释放与创面微环境演变的时序耦合，使该体系兼具功能集成性和智能响应性。该研究为糖尿病创面管理提供了一种全天然来源、具有转化前景的新型敷料策略，同时也为其他慢性创面和炎症性疾病的治疗提供了参考范式。

局限性与未来展望

论文讨论了若干局限，为后续研究指明了方向：

1.对照设计需完善。糖尿病创面模型中未设置非活性水凝胶对照，也未与活性功能水凝胶敷料直接比较，SQS-GEL载体与SZENs各自的贡献难以完全区分。

2.IL-17通路需因果验证。虽然RNA-seq和体内外实验均提示IL-17信号通路参与调控，但需使用IL-17激动剂或中和抗体进行回复实验，以建立因果关系而非仅限于相关性。

3.纳米囊泡封装的转化优势待确证。缺少游离桑枝提取物水凝胶与SZENs水凝胶在稳定性和释放动力学方面的直接比较。

4.临床转化尚需更大规模验证。本研究采用STZ诱导的1型糖尿病小鼠模型，与临床以2型为主的患者群体存在差异，小鼠皮肤结构与人类亦不同。未来需在更大动物模型中验证疗效，并最终通过临床试验评估治疗潜力。

文献链接

https://doi.org/10.1016/j.mattod.2026.103479