马齿苋来源外泌体：从肠道炎症到肿瘤抑制的跨界突破

马齿苋（Portulaca oleracea L.），被世界卫生组织列为全球最常用药用植物之一，素有“全球万灵药”之称。如今，这一传统药食同源植物正以“纳米囊泡”的全新姿态，步入现代医学的前沿舞台。从2023年到2026年，仅三年间，马齿苋来源的细胞外囊泡样颗粒已在溃疡性结肠炎、糖尿病创面、特应性皮炎以及炎症性肠病相关结直肠癌等多个疾病模型中接连发表高分研究。2026年7月，Acta Pharmaceutica Sinica B在线发表了天津中医药大学于海洋团队与南京中医药大学乔宏志团队的最新合作成果，首次揭示马齿苋外泌体通过递送miR159-y抑制TGFBR2表达，调控先天淋巴细胞（ILC）表型可塑性，实现炎症性肠病（IBD）与结肠炎相关结直肠癌（CAC）的双重治疗效应。本文将以三篇前期研究为引，深入解读这一突破性进展。

文献回顾：马齿苋外泌体的研究历程

植物来源的细胞外囊泡样颗粒（PEVLPs）因其天然来源、低免疫原性及内在生物活性，正成为纳米递药领域的研究热点。马齿苋作为传统药食同源植物，其来源的外泌体样纳米颗粒在多种疾病模型中展现出显著的治疗潜力。以下三篇已发表文献，构成了理解最新研究的重要背景。

 

 01、负载马齿苋外泌体的ROS清除微针用于特应性皮炎治疗

 

Long Meng等人发现马齿苋来源外泌体样纳米颗粒（PDNV，粒径122.3 ± 3.4 nm）对皮肤相关细胞具有显著的抗炎作用，但其经皮渗透性较差，限制了其局部给药后的治疗效果【3†L49-L52】。为解决这一瓶颈，研究团队以透明质酸（HA）和马齿苋多糖（POP）为复合基质制备可溶性微针，负载PDNV以实现高效经皮递送。POP的加入显著增强了微针的机械强度和抗吸湿性，弥补了HA单独使用易吸湿软化的缺陷。体内实验表明，该微针系统通过抑制NF-κB和STING信号通路活化、促进巨噬细胞从M1向M2型极化，有效缓解了特应性皮炎症状，疗效与糖皮质激素相当。安全性评估显示，长期使用未引起肝肾功能异常或局部皮肤损伤，生物安全性优于糖皮质激素。

核心发现： 微针技术突破PDNV经皮递送瓶颈；HA+POP复合基质保障微针机械性能；PDNV通过抑制NF-κB/STING通路和调控巨噬细胞极化发挥抗炎作用。

 

 02、马齿苋来源纳米囊泡的生物活性与多组学分析：糖尿病创面治疗意义

宋洋等人系统比较了鲜品与干品马齿苋、超速离心法（UC）与PEG沉淀法四种组合所制备的纳米囊泡（Po-DENs）的差异。通过代谢组学和蛋白质组学分析，研究发现鲜品马齿苋经超速离心提取的囊泡（F-Po-UC）在抗氧化、抗炎和促增殖方面表现最优，且富含与组织再生信号通路相关的生物活性成分。多组学分析揭示F-Po-UC中富集了Annexin家族蛋白、热休克蛋白90、GAPDH等植物囊泡标志物，以及银杏酸、脂氧素A4衍生物等功能性小分子，这些成分通过TNF、凋亡、化学致癌–活性氧等信号通路发挥协同治疗作用。

在糖尿病小鼠创面模型中，F-Po-UC负载的GelMA水凝胶敷料显著加速了创面愈合，组织学分析显示新生组织中胶原沉积增加37%，血管生成标志物CD31表达上调，炎性细胞因子IL-6降低。该研究建立了“材料形态–提取工艺–组学表征–体内外验证”的三维评估框架，为植物纳米囊泡的标准化制备和临床转化提供了理论与技术支撑。

核心发现： 鲜品马齿苋联合超速离心法为最优制备路线，多组学揭示其组织再生相关的活性成分谱。

 

 03、ROS清除型马齿苋来源外泌体负载微针用于特应性皮炎治疗

宁波市中医院陈宁刚/林杭娟、浙江大学高建青团队在Nano Res（IF=9.0）上发表了一篇文章，报道了一种新型可溶性微针贴片，该贴片结合了马齿苋来源的外泌体样纳米颗粒，形成了一种名为HA-TEMPO@PELN-MN的协同治疗系统。该系统集优异的生物相容性、快速药物释放和高效递送能力于一体，为特应性皮炎的治疗提供了一种有效且安全的新策略。

核心发现： 马齿苋来源外泌体（PELNs）虽具抗炎活性，但抗氧化能力不足且经皮渗透性差；通过构建HA-TEMPO@PELN-MN可溶性微针，实现ROS清除与免疫调节的协同治疗——HA-TEMPO清除皮肤过量ROS并恢复外泌体在高氧化应激环境下的细胞摄取效率，PELNs则恢复Th1/Th2免疫平衡，二者协同有效缓解特应性皮炎症状，且具有良好的生物安全性。

现象回顾与机制追问：亟待解决的核心问题

上述三项研究从不同维度展示了马齿苋外泌体的治疗潜力，但也留下了三个关键的科学问题：

其一，三项研究均采用局部给药途径（特应性皮炎和糖尿病创面均为皮肤局部给药），而马齿苋外泌体经口服后是否直接作用于肠道免疫细胞、其分子靶点是什么、何种活性成分在发挥作用，目前尚不清晰。

其二，上述研究分别采用微针经皮递送和水凝胶敷料局部给药，而口服途径下马齿苋外泌体如何与肠道免疫系统互作、能否在消化道环境中保持活性，仍缺乏深度解析。

其三，慢性炎症是IBD向CAC转化的核心驱动力，但此前尚无研究探索马齿苋外泌体能否在“炎症–肿瘤”连续谱中同时发挥保护和干预作用。

2026年7月31日，天津中医药大学于海洋、南京中医药大学乔宏志团队在APSB（IF=14.6）上发表了题为“PO-EVLPs alleviate inflammatory bowel disease and colitis-associated colorectal cancer by delivering miR159-y and suppressing TGFBR2 expression, thereby modulating the phenotypic plasticity of innate lymphoid cells”的研究文章，正是针对上述缺口展开的系统性攻关。它不仅首次鉴定了马齿苋外泌体的功能核心——miR159-y及其直接靶点TGFBR2，更创造性地揭示了“同一通路、情境响应”的双重治疗逻辑，将植物外泌体的机制研究推向了精准免疫调控的新高度。

重点解读：PO-EVLPs调控ILC表型可塑性实现IBD与CAC双重治疗

炎症性肠病（IBD）是一种慢性复发性胃肠道炎症性疾病，其慢性炎症可驱动结肠炎相关结直肠癌（CAC）的发生。当前的治疗策略面临全身毒性、脱靶效应和黏膜屏障穿透能力有限等挑战。该研究从马齿苋中分离出细胞外囊泡样颗粒（PO-EVLPs），系统阐明了其通过递送miR159-y抑制TGF-β信号通路、调控先天淋巴细胞（ILC）表型可塑性，从而在IBD中促进肠道屏障修复、在CAC中阻断肿瘤进展的双重治疗机制。

 

 

 01、PO-EVLPs的表征与体内分布

研究者通过经典差速离心法从新鲜马齿苋中分离PO-EVLPs，纳米追踪分析（NTA）显示其平均粒径约120 nm，浓度为4.8×10¹⁰ particles/mL。透射电镜（TEM）证实其具有典型的球形囊泡样形态和清晰的外膜结构。

组分分析显示，PO-EVLPs富含脂质（以醚键结合的二酰基甘油EtherDG为主，约占47.69%）、蛋白质（鉴定出152种，涉及内质网蛋白加工和细胞信号转导）和以microRNA为主的小分子RNA（20–24 nt）。体外稳定性实验表明，PO-EVLPs在模拟胃液（pH 1.5）和模拟肠液（pH 8.4）中粒径变化极小，具备良好的胃肠稳定性。

Figure 1. PO-EVLPs的物理化学表征与组分分析

体内生物分布研究通过Cy7标记的PO-EVLPs进行活体荧光成像。口服给药后，荧光主要集中在胃肠道，其他器官（心、肝、脾、肺、肾）信号微弱。关键发现是：DSS诱导的结肠炎小鼠结肠荧光强度显著高于健康对照组，1小时即可在结肠检出，12小时达峰，表明PO-EVLPs能够优先富集于炎症损伤部位。这一“炎症靶向”特性为后续的精准治疗奠定了基础。

Figure4. PO-EVLPs的体内分布

 

 02、IBD治疗：促进ILC3扩增与肠道屏障修复

研究采用3% DSS诱导急性溃疡性结肠炎（UC）模型和2% DSS循环诱导慢性结肠炎模型，每日口服灌胃给予低剂量（30 mg/kg）和高剂量（60 mg/kg）PO-EVLPs。

在UC模型中，PO-EVLPs显著改善了疾病活动指数（DAI），缓解了体重下降，恢复了结肠隐窝结构，减轻了上皮损伤。FD-4肠道通透性实验证实，PO-EVLPs通过减轻紧密连接破坏，减少了FD-4向循环系统的渗漏。多重免疫组化和Western blot显示，肠道屏障关键蛋白Muc2、ZO-1、Occludin的表达得到恢复。

在慢性结肠炎模型中，PO-EVLPs减轻了DSS诱导的结肠缩短，减少了炎性浸润、隐窝丢失和上皮异型增生。Ki67免疫组化显示，PO-EVLPs抑制了慢性炎症驱动的病理性过度增殖，从而降低了恶性转化风险。

机制关键： 通过CFSE和PKH26荧光标记追踪，流式细胞术分析显示PO-EVLPs被结肠固有层免疫细胞摄取，其中巨噬细胞和ILC的摄取最为显著。在UC中，PO-EVLPs治疗促进了ILC3的扩增，而ILC1和NK细胞未受影响。IL-22中和抗体实验进一步证实，ILC3分泌的IL-22是PO-EVLPs介导肠道屏障修复的关键效应分子。

Figure 2. PO-EVLPs在IBD中的治疗效果

 

 03、CAC治疗：阻断“炎症–肿瘤”转化

研究采用AOM腹腔注射联合DSS循环诱导CAC模型。PO-EVLPs治疗显著减少了肉眼可见的结直肠肿瘤数量，改善了慢性结肠炎引起的结肠缩短。组织病理学分析显示，未治疗组小鼠表现出严重的上皮异型增生和高级别上皮内瘤变，腺癌负荷显著；而PO-EVLPs低剂量组仅见早期管状腺瘤伴低级别异型增生，高剂量组表现为增生性息肉。

约80%的未治疗小鼠在实验中期死亡，而PO-EVLPs治疗组小鼠生存期显著延长（但所有治疗小鼠最终在第110天左右死亡）。安全性评估方面，长期口服PO-EVLPs未引起心、肝、肺、肾的明显组织病理学损伤，血清生化指标（BUN、ALT、AST、CRE）均无显著异常。

Figure3. PO-EVLPs可以缓解CAC的进展

 

CAC中的免疫调控机制

在CAC模型中，ILC的表型变化呈现出与UC截然不同的图景：PO-EVLPs治疗减少了ILC1数量，同时促进了NK细胞增殖。NK细胞的增加有利于抗肿瘤免疫，而在CAC的肿瘤微环境中，ILC3在TGF-β持续刺激下会转化为免疫抑制性的ILCreg，从而促进肿瘤免疫逃逸。PO-EVLPs通过抑制TGFBR2，阻断了这一转化过程。流式细胞术和mIHC检测证实，PO-EVLPs治疗下调了ILCreg群体，阻断了ILC3向ILCreg的转化。

这一发现具有重要的免疫学意义：在IBD阶段，PO-EVLPs通过促进ILC3扩增和IL-22分泌修复肠道屏障；在CAC阶段，PO-EVLPs通过阻断NK→ILC1和ILC3→ILCreg的转化，恢复抗肿瘤免疫。同一核心通路在不同疾病阶段展现出“情境响应性”的治疗输出。

 Figure 5. ILC表型调控：CFSE/PKH26标记追踪ILC对PO-EVLPs的摄取、流式细胞术分选门控策略、UC和CAC模型中各ILC亚群的定量变化，以及mIHC染色显示的ILCreg在两种模型中的差异。

 

 04、核心机制：miR159-y递送与TGFBR2抑制

为阐明PO-EVLPs调控ILC的分子机制，研究者对经PO-EVLPs处理的小鼠肠道ILC进行了RNA-seq分析。KEGG通路富集分析显示TGF-β信号通路显著富集且被下调。TGF-β是调控ILC表型可塑性的“主调节因子”：它驱动NK细胞向ILC1转分化，抑制NCR⁺ ILC3生成，并在CAC中刺激ILC3向免疫抑制性ILCreg转化。在下调基因中，研究者锁定了TGFBR2——TGF-β信号转导的关键受体。Western blot证实，PO-EVLPs处理下调了TGFBR2表达并降低了p-Smad3水平。

为确定PO-EVLPs中抑制TGFBR2的活性成分，研究者将PO-EVLPs拆分为脂质、蛋白质、RNA和小分子四个组分进行筛选，结果显示仅RNA组分能够抑制TGFBR2表达。小RNA测序显示miR159-y的表达最为突出，将丰度最高的5种miRNA分别转染结肠ILC后，miR159-y展现出最强的TGFBR2抑制能力。生物信息学预测发现miR159-y在TGFBR2 3‘UTR区域存在9个潜在结合位点，双荧光素酶报告基因实验直接验证了二者的靶向结合关系。

体内外功能验证进一步证实：转染miR159-y mimic可抑制ILCreg分化并恢复ILC3功能；腹腔注射miR159-y agomir可显著改善结肠炎小鼠的病理损伤和屏障功能；而注射miR159-y antagomir则显著中和PO-EVLPs的保护效应。以上结果证明，miR159-y是PO-EVLPs发挥治疗作用的功能核心。

Figure 8. 由PO-EVLPs输送的miR159-y可缓解结肠炎

 

 

 05、体外抗肿瘤效应

TGF-β在肿瘤微环境中常慢性过表达，驱动细胞生长、迁移和上皮-间质转化（EMT）。研究发现，PO-EVLPs处理CT26结肠癌细胞后，转移相关蛋白N-cadherin和Vimentin表达下调，E-cadherin表达上调，表明TGF-β介导的EMT被抑制。免疫荧光显示p-Smad3减少，证实TGF-β信号通路被有效阻断。集落形成、划痕愈合和Transwell实验共同证明，PO-EVLPs有效抑制了肿瘤细胞的增殖和迁移。MTT实验表明PO-EVLPs在20 mg/mL浓度下对CT26细胞具有显著抑制效应，且流式细胞术证实该浓度范围内未诱导细胞凋亡。

 

 06、双重治疗机制总览

PO-EVLPs从口服给药到双重治疗效应的完整机制链路可概括如下：口服PO-EVLPs（~120 nm囊泡）经胃肠道稳定转运（脂质膜保护miR159-y），炎症靶向富集于结肠（DSS组荧光显著高于健康组），穿透受损肠屏障后被ILC内化摄取。PO-EVLPs递送miR159-y，结合TGFBR2 3‘UTR的9个位点，抑制TGFBR2表达并下调p-Smad3。

在IBD阶段，TGFBR2抑制促进ILC3扩增，IL-22分泌增加，实现肠道屏障修复（Muc2/ZO-1/Occludin恢复）。在CAC阶段，TGFBR2抑制阻断NK→ILC1转化和ILC3→ILCreg转化，恢复抗肿瘤免疫；同时抑制EMT（下调N-cadherin/Vimentin）。

这一机制的核心优势在于其“情境响应性”：基于TGF-β信号通路这一单一核心节点，PO-EVLPs在急性炎症阶段促进保护性ILC3扩增和上皮修复，在炎症向肿瘤转化阶段阻断免疫逃逸相关的ILC表型转化——这不仅是控制疾病活动度的新策略，更是从根源上拦截“炎症–肿瘤”转化的新范式。

 

 07、跨物种miRNA递送的科学意义

植物miRNA的口服稳定性和跨物种基因沉默能力一直是领域内的争议焦点。该研究提供了有力证据：PO-EVLPs的脂质膜有效保护miR159-y免受胃肠道降解，确保其以完整功能形式递送至肠道固有层。体外实验中miR159-y对哺乳动物TGFBR2的精准沉默，为跨物种基因调控提供了直接证据。研究者指出，此前已有研究发现植物来源的miR-168a可结合哺乳动物LDLRAP1 mRNA、miR2911可抑制甲型流感病毒复制、miR159可抑制乳腺癌生长——PO-EVLPs递送miR159-y的工作进一步丰富了植物囊泡作为口服RNA治疗递送载体的证据链。

总结与展望

从2023年首次证明马齿苋外泌体可口服靶向治疗结肠炎，到2025年拓展至糖尿病创面和特应性皮炎，再到2026年深入揭示miR159-y/TGFBR2/ILC轴实现炎症与肿瘤的双重治疗——马齿苋来源外泌体的研究历程，折射出植物外泌体领域从“现象发现”到“机制解析”再到“精准调控”的快速发展轨迹。

2026年最新研究的三大突破：

机制突破： 成功鉴定miR159-y为PO-EVLPs的功能核心miRNA，预测有9个潜在结合位点” ，其中验证了1个关键位点（双荧光素酶报告基因实验中进行了该位点的突变验证），为植物miRNA跨物种基因沉默提供了直接证据。

免疫学突破： 将PEVLPs的治疗机制与先天淋巴细胞（ILC）表型可塑性联系起来，揭示了“同一通路、情境响应”的双重治疗逻辑。

转化突破： 从单一炎症治疗扩展到“炎症–肿瘤”全程拦截，口服给药、炎症靶向富集、良好安全性profile为临床转化奠定基础。

值得关注的是，PO-EVLPs的“炎症靶向”特性和“ILC重编程”能力并不局限于IBD和CAC。正如研究者所指出，利用植物来源纳米囊泡递送功能核酸以精准重编程固有免疫亚群的策略，可推广至其他涉及组织驻留淋巴细胞致病的慢性炎症或癌前病变。对于植物外泌体研究领域而言，这项工作不仅丰富了马齿苋外泌体的科学内涵，更开辟了“植物囊泡–功能核酸–免疫调控”这一全新的研究范式。

从传统药食同源植物到纳米精准医学，马齿苋外泌体的故事才刚刚开始。随着提取标准化、机制深度解析和临床转化的推进，植物来源的细胞外囊泡有望成为下一代天然纳米药物的重要来源。

 

参考文献：

[1] Zhao B, Jiang X, Li W, et al. ROS-scavenging microneedles loaded with Portulaca oleracea L.-derived exosomes for atopic dermatitis therapy. Nano Research. 2025;18:94908151. DOI: 10.26599/NR.2025.94908151

[2] Song Y, Wang F, Xia J, et al. Bioactivity and multi-omics profiling of purslane-derived nanovesicles with therapeutic implications in diabetic wounds. J Adv Res. 2025. DOI: 10.1016/j.jare.2025.10.042

[3] Long M, Li JQ, Zhu YC, Ruan H, Li J, Xu FJ, Liu RP, Yang T, Shi YQ, Feng NP, Zhang YT. Microneedle-facilitated Portulaca oleracea L.-derived nanovesicles ameliorate atopic dermatitis by modulating macrophage M1/M2 polarization and inhibiting NF-κB and STING signaling pathways. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2025, 15(11): 5966-5987.

[4] Zhong H, Liu Z, Zhao Z, et al. PO-EVLPs alleviate inflammatory bowel disease and colitis-associated colorectal cancer by delivering miR159-y and suppressing TGFBR2 expression, thereby modulating the phenotypic plasticity of innate lymphoid cells. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2026. DOI: 10.1016/j.apsb.2026.07.044