siRNA介绍及药物研发的现状前景

    RNA（核糖核酸）作为细胞内的重要分子之一，在生物学和医学领域中扮演着不可替代的角色。其功能不仅限于传递遗传信息，还涉及到基因表达调控、蛋白质合成等多个生物学过程。近年来，RNA干扰技术的发展为研究人员提供了一种强大的工具，尤其是siRNA（小干扰RNA），其引人注目的特性使其成为基因沉默和药物研发领域的热门话题。

图1. RNA类型及其特点归纳

    siRNA的发现和研究历程堪称令人瞩目。1998年，安德鲁·法尔等科学家发现了RNA干扰（RNAi）现象，这是一种在真核细胞中自然存在的机制，可以特异性地降解目标mRNA从而抑制基因的表达。2001年，托马斯·蒂什等人证明了siRNA可以在哺乳动物细胞中有效诱导RNAi。他们展示了合成的短双链RNA可以被细胞内的RNAi机制识别并用来沉默特定的基因。2006年，安德鲁·法尔和克雷格·梅洛因为他们在RNA干扰方面的开创性工作共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。至此之后，大型制药公司已经投入了数十亿美元用于人类基因沉默治疗的开发。

    2018年8月标志着RNA干扰治疗的新纪元，FDA批准了首个基于siRNA技术的药物——Patisiran（商品名ONPATTRO™），用于治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性（hATTR）引起的神经损伤。近年来，siRNA技术继续在多个领域展现出巨大的潜力，包括作为治疗各种遗传性疾病、病毒感染和癌症的潜在药物，以及在基础生物学研究中用于基因功能分析。

图2. FDA批准上市的siRNA药物
（图源：10.16476/j.pibb.2021.0102）

    对于药物开发人员而言，siRNA疗法的潜力是不容忽视的。传统药物治疗的效果常常受到药物代谢障碍和不完全吸收的限制，导致药物生物利用度降低。此外，药物对健康细胞的反向作用也可能带来一系列副作用。相比之下，基因治疗作为一种前沿的治疗策略，能够在基因层面从根本上解决疾病问题，为治疗提供了更多的可能性和灵活性。通过精确识别特定疾病的致病基因，研究人员可以设计特定的siRNA来靶向这些基因的mRNA，并裂解它们，以达到治疗疾病的目的。siRNA的分子治疗因其在治疗各种癌症、病毒感染、遗传性疾病和疼痛管理等方面的巨大潜力而备受关注，并且有望为许多目前尚无有效治疗方法的疾病找到新的解决方案，为人类健康带来更大的福祉。

图3. siRNA药物的优势
（图源：10.16476/j.pibb.2021.0102）

图4. mRNA（基因）通过siRNA途径沉默
（图源：10.1080/17425247.2023.2251890）

    siRNA药物临床开发的进步，促进了siRNA药物开发过程的日益成熟。但其中遇到的许多挫折，也使药物开发过程更加复杂。siRNA作为药物存在半衰期短、血浆稳定性差、易被核酸酶降解，且siRNA带负电荷不易透过带负电荷的细胞膜进入肿瘤细胞，容易被细胞内的溶酶体降解等诸多挑战。

    因此，siRNA作为药物很难直接用于疾病治疗，需要采取一定的手段实现其在生物体内的有效递送并达到治疗疾病的目的。其中，利用纳米载体构建siRNA药物纳米递送系统进行siRNA药物的递送是实现siRNA药物进行治疗时的常用手段。目前纳米载体用来包载的基因主要包括：DNA、RNA（siRNA）、反义寡核苷酸药物（antisense oligodeoxynucleotides，AODNs）和microRNA等。

图5. 临床试验中的siRNA纳米递送系统
（图源：10.16476/j.pibb.2021.0102）

    未来，随着更多研究的开展和技术的突破，siRNA的应用前景将更加广阔。回归根本，在进行基因功能研究、药物筛选或疾病治疗研究时，高品质的siRNA是不可或缺的关键工具。武汉金开瑞生物工程有限公司，作为专注于为全球制药、诊断试剂及科研试剂研发企业、高校和科研院所以及大型医院提供高质量蛋白及相关研究技术服务的高新技术企业，致力于为客户提供前沿的核酸和蛋白研究策略。

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参考文献：

[1]Fire, A., Xu, S., Montgomery, M. K., Kostas, S. A., Driver, S. E., & Mello, C. C. (1998). Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature, 391(6669), 806-811.

[2]Elbashir, S. M., Harborth, J., Lendeckel, W., Yalcin, A., Weber, K., & Tuschl, T. (2001). Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells. Nature, 411(6836), 494-498.

[3]Mello, C. C., & Conte Jr, D. (2004). Revealing the world of RNA interference. Nature, 431(7006), 338-342.

[4]Whitehead, K. A., Langer, R., & Anderson, D. G. (2009). Knocking down barriers: advances in siRNA delivery. Nature Reviews Drug Discovery, 8(2), 129-138.

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[6]10.16476/j.pibb.2021.0102

[7]https://doi.org/10.3390/ijms24043375

[8]10.1080/17425247.2023.2251890

[9]http://www.rnajournal.org/cgi/doi/10.1261/rna.5103703